了解细胞和生物体的结构和代谢对于开发新药和诊断剂至关重要。化学工具的可用性使科学家能够以原子水平分辨率编辑生物分子,如蛋白质,这些都为化学生物学的进步做出了巨大贡献。

蛋白质是由一组二十种化学上不同的氨基酸构成的大分子。修饰蛋白质的一个关键方法是与氨基酸半胱氨酸中的硫原子反应。然而,就最终产物(“加合物”)的效率,选择性和稳定性而言,目前的方法仍然存在问题。

现在,EPFL化学科学与工程研究所的JérômeWaser和Beat Fierz的实验室开发了一种修饰肽和蛋白质上半胱氨酸的新方法。该方法使用一组高反应性有机分子,乙炔基苯并碘代酮(EBXs)。使EBX高度反应的原因是它们含有与三个取代基结合的碘原子。这种非天然的情况导致这些所谓的“高价碘”试剂中的高反应性。

研究人员第一次能够生成一种简单的生物分子-EBX加合物,同时将其活性碘基团保留在最终分子中。在标准生理条件下,非专业人员可以容易地进行反应。

最终产品是蛋白质 - 超价碘试剂嵌合体,可作为两个新化学基团的双重连接点,为生物过程的研究开辟了新的机会。

“一种新的功能可以通过'点击化学'引入,这是化学生物学中公认的反应,”Waser说。“使用钯催化剂,可以在活性碘原子上实现另一种选择性修饰 - 我们称之为'双正交'功能,因为它在自然界中不存在。” 将这些外来的反应基团引入生物分子目前是化学生物学中最重要的工具之一,因为它允许研究生物过程而不干扰它们。

科学家通过将多种化学基团引入生物分子中证明了该方法的潜力。例如,科学家们使用双手柄将荧光染料和光保护基团同时连接到神经肽中。将它们结合起来可提高染料的光稳定性,并可实现分子相互作用的高分辨率单分子成像。

除了肽之外,它们还进一步修饰了小蛋白质,甚至是大蛋白质DNA复合物,即所谓的核小体。当核小体组织基因组时,用荧光染料标记它们可以帮助追踪它们以破译自然如何调节基因表达。

“我们在这里开发的是一种基于化学反应性基础研究来修饰蛋白质的新方法,”Fierz说。“我们已经用它来修饰组蛋白,并对活细胞进行了荧光实验。通过这些例子,我们为更好地理解生物过程奠定了基础。”